Суспензии. Определение, классификация, приготовление.

Суспензии – жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных лекарственных веществ, распределенных в жидкой дисперсионной среде.

По дисперсно-химической характеристике суспензии – свободные, всесторонне дисперсные системы с твердой дисперсной фазой и жидкой дисперсионной средой.

В качестве дисперсионной среды может быть вода, этиловый спирт, жирные масла, синтетические органические растворители: пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и др.

В аптечной практике чаще всего используют воду, спирт, глицерин.

Содержание:

1. Достоинства
2. Недостатки
3. Классификация
4. Случаи образования
5. Вспомогательные вещества
6. Требования к лекарственной форме
7. Приготовление
8. Стадии приготовления

Достоинства суспензии

• Разнообразие способов и удобство приема (жидкая ЛФ);
• Регулирование терапевтического эффекта: увеличение по сравнению с порошками и таблетками и пролонгирование в сравнении с растворами;
• Возможность корригирования вкуса, запаха и цвета ЛВ, что весьма важно для детской практики;
• Возможность отпуска в виде сухих полуфабрикатов (порошков или гранул) – так называемые «сухие» суспензии.

Недостатки суспензии

Связаны с гетерогенностью:

• Нестабильность;
• Седиментационная  неустойчивость (нарушение однородности и точности дозирования);
• Агрегативная неустойчивость (рекристаллизация);
• Гидролитическая нестабильность особенно в водных средах;
• Микробиологическая (для всех нестерильных на водной среде);

А также:

• Относительная сложность приготовления, т.е. обязательное соблюдение некоторых приемов;
• Использование специальной аппаратуры.

По эффективности терапевтического действия и скорости наступления эффекта суспензии занимают промежуточное положение между порошками и растворами.

Классификация суспензии

1. По способу применения (ГФ):

• Внутренние;
• Наружные;
• Парентеральные (только для внутримышечного введения);

2. По степени готовности (ГФ):

• Готовые к применению;
• В виде порошков или гранул с указанием нужного количества воды или другой жидкости;

3. По типу дисперсионной среды:

• Водные;
• Неводные (масляные, глицериновая);

4. По типу дисперсной фазы:

• Из гидрофильных веществ;
• Из гидрофобных веществ;

5. По способу получения:

• Диспергированием;
• Конденсацией.

6. В зависимости от величины частиц суспензии:

• Грубые (взбалтываемые микстуры) – размер частиц дисперсной фазы более 1 мкм, после взбалтывания частицы быстро оседают, такие суспензии не процеживают (при необходимости процеживают жидкую дисперсионную среду)
• Тонкие суспензии (мутные или опалесцирующие) – размер частиц до 1 мкм, осадок образуется медленнее.

Случаи образования суспензий

• Если лекарственное вещество нерастворимо в дисперсионной среде.
• Превышен предел растворимости, например, для натрия гидрокарбоната в концентрации более 8%, а для борной кислоты – более 4%.
• Химическое взаимодействие (чаще реакция обмена) по отдельности растворимых ЛВ.
• При смене растворителя.

Вспомогательные вещества

ГФ XI, вып.2 статья «Суспензии»:

В качестве вспомогательных используют вещества, увеличивающие вязкость дисперсионной среды, поверхностно-активные и буферные вещества, корригенты, консерванты, антиокислители, красители и другие, разрешенные к медицинскому применению. Перечень вспомогательных веществ должен быть указан в частных статьях.

Требования к лекарственной форме

1. Запрещает изготовление суспензий, содержащих ЛВ списка А и Б. Исключение допускается приготовления ЛФ списка Б, если этого ЛВ на всю массу или объем суспензии не более ВРД.
2. Однородность (отклонение содержание действующих веществ в 1 г или мл +/- 10%).
3. Реруспендируемость (восстановление однородности) – равномерное распределение твердой фазы в жидкой среде после 1-2 мин. взбалтывания перед употреблением.
4. Седиментационная устойчивость – время, в течение которого не происходит отстаивания.
5. Дисперсность – размер частиц твердой фазы.

4 и 5 требования для готовых лекарственных средств указаны в частных статьях.

6. Требование к упаковке: по возможности с соответствующим дозирующим устройством (ложка, мензурка, клапан, стаканчик).

7. К маркировке: для суспензий, полученных из порошков или гранул, должны быть указаны условия и время хранения после прибавления воды. Все виды суспензий должны иметь указание: «Перед употреблением взбалтывать».

8. Для суспензий из полуфабрикатов должно быть указано количество дисперсионной среды, а также условия и время хранения после приготовления суспензии.

9. Для суспензий парентерального введения должно быть соответствие статье «Инъекционные ЛФ» если нет указаний в частных статьях.

10. Микробиологическая чистота или стерильность.

11. Хранение: в упаковке, обеспечивающей стабильность при хранении и транспортировании и, если необходимо, в прохладном месте. Согласно приказу №751н — срок хранения составляет 3 суток.

12, Для суспензий из полуфабрикатов должно быть указано количество дисперсной фазы.

Методы приготовления суспензий

Главной задачей при изготовлении суспензий является получение тонко измельченной дисперсной фазы. Эта задача может быть  выполнена при применении двух методов изготовления суспензий: дисперсионного и конденсационного.

Дисперсионный метод приготовления суспензий

Принцип дисперсионного метода заключается в том, что грубодисперсные частицы твердой фазы измельчаются до нужных размеров. Это достигается путем постепенного уменьшения радиуса частиц дисперсной фазы в присутствии дисперсионной среды, реже простым смешиванием дисперсной фазы и среды – из полуфабрикатов.

Конденсационный метод приготовления суспензий

Конденсационный метод основан на укрупнении исходных частиц, находящихся ранее в состоянии раствора.

Выбор способа приготовления суспензий зависит от физико-химических свойств ингредиентов суспензии.

Приготовление суспензий

Лекарственные вещества, образующие суспензии классифицируются следующим образом:

1. Гидрофильные
   • Ненабухающие (висмута нитрат основной, цинка оксид, магния оксид, крахмал, тальк, глина белая, алюминия гидроокись, магния карбонат основной, кальция карбонат).
   • Набухающие (танальбин).

2. Гидрофобные

• С нерезко выраженными свойствами (терпингидрат, фенилсалицилат, стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин, сульфадиметоксин).
• С резко выраженными свойствами (камфора, ментол, тимол, сера).

Стадии приготовления суспензий

1 стадия. Подготовительная стадия.

• устанавливают факт наличия суспензии на основании конкретных свойств веществ;
• определяют концентрацию твердой суспендируемой фазы – от ее количества зависит способ получения суспензии. Согласно приказа МЗ РФ № 751н от 25.10.2015 г. суспензии с содержанием нерастворимых твердых ЛВ до 3% готовятся массообъемным способом, а 3 и более % изготавливают по массе;
• определяют к какой группе относится суспендируемые вещества:

— если гидрофильные – стабилизатор не требуется.

— если гидрофобные – проводят расчет стабилизатора.

С нерезко выраженными выраженными свойствами – на 1 г вещества добавляют 0,5 г желатозы или аравийской камеди; 0,1 г твина-80; 0, 25 г абрикосовой камеди.

Для веществ с резко выраженными свойствами добавляют эти же стабилизаторы, но в соотношении 1:1, твина-80 в 2 раза больше, т.е. 0,2 г на 1 г ЛВ, также в качестве стабилизатора используется 5% раствор МЦ.

• определяют общий объем ЛФ (он может быть в мл или в г). Сахарный сироп и этанол могут быть выписаны и в г, и в мл. Перевод осуществляется через плотность (таблицы в приказе № 308).

2 стадия.

Подготовка дисперсионной среды путем растворения сухих растворимых веществ (если таковые имеются). После растворения солевой раствор фильтруется.

3 стадия. Собственно суспендирование.

Производство суспензий должно обязательно проходить  стадию первичной пульпы, когда твердая фаза измельчается в присутствии оптимального количества жидкой фазы. Наивысшая степень дисперсности достигается при оптимальном соотношении дисперсной фазы и дисперсионной среды, называемом правилом Дерягина.

Правило Дерягина:

Соотношение твердая фаза/жидкая фаза = 1,6:2,5, т.е. 0,4-0,6 мл жидкости на 1,0 г измельчаемой твердой фазы. При указанном соотношении обеспечивается максимальное трение частиц друг о друга и от поверхности пестика и ступки.

Кроме того, при выполнении этого правила смачивающая дисперсионная среда оказывает максимальное расклинивающее действие,  так называемый эффект Робиндера, способствующее измельчению, т.к. образование микротрещин служит главной причиной понижения прочности твердых тел. Следует иметь ввиду, что активным расклинивающим действием обладают лишь смачивающие жидкости.

В случаях, если дисперсионная среда преобладает над дисперсной фазой более чем в 15-30 раз (т.е. содержание твердой фазы не более 3%), то используют разновидность метода диспергирования – прием взмучивания, который заключается в следующем: полученную тончайшую пульпу разбавляют небольшим количеством (5-10-ти кратным) дисперсионной среды и оставляют на некоторое время в покое (2-3 мин).

Тонкую суспензию сливают с осадка в отпускной флакон, осадок вновь тщательно растирают, вновь разбавляют новой порцией жидкости, отстаивают и сливают с осадка. Эту операцию проводят до тех пор, пока вся дисперсная фаза не перейдет в тонкую суспензию. При правильном приготовлении весь осадок должен перейти во взвешенное состояние после добавления последней порции жидкости, указанной в рецепте.

Суспензии из гидрофильных веществ

При приготовлении суспензий из гидрофильных веществ, способных к ограниченному набуханию в водных средах, взмучивание дает плохие результаты, т.к. танальбин и его аналоги (теальбин, санальбин) представляют собой продукты сочетания дубильных веществ с белком. Если проводить растирание в присутствии воды, то они подвергаются упругим деформациям, но очень плохо диспергируются.

Поэтому приготовление пульпы из таких веществ нецелесообразно. В подобных случаях эффективнее тщательное растирание набухающего препарата в сухом виде, лучше всего в присутствии небольшого количества какого-либо легко растворимого порошка. Полученная тончайшая пудра при смешении в ступке с жидкой фазой дает хорошую суспензию, которую затем смывают в отпускной флакон.

Суспензии из гидрофобных веществ

Можно получить методом диспергирования, но процесс взмучивания здесь неприменим, т.к. гидрофобные вещества не смачиваются водой. Получение суспензий гидрофобных лекарственных веществ (терпингидрат, фенилсалицилат, камфора, ментол, тимол, сера и др.) в водной среде требуют обязательного применения стабилизатора.

Они лиофилизируют поверхность частиц, понижают твердость частиц при диспергировании. Если не  вводить лиофилизирующих агентов, то частицы не защищенные сольватными оболочками будут коагулировать, осаждаясь или всплывая на поверхность суспензии (флокуляция).

Для трудноизмельчаемых гидрофобных веществ гидрофобных веществ (камфора, ментол и др.) для предварительного измельчения может быть использован спирт этиловый.

Суспензии не фильтруют и не процеживают.

Галеновые и новогаленовые препараты добавляют к готовой суспензии во флакон для отпуска.

Пример №1.

Rp.: Zinci oxydy

Talci ana 20,0

Glycerini 30,0

Aquae purificatae 100 ml

Готовим по массе.

ППК (оборотная сторона)

Mцинка =20г

Мталька = 20 г

Мглицерина = 30г

Мводы = 100 г

Мобщ. = 20*2+30+100=170г.

ППК (лицевая)

Glycerini 30,0

Aquae purificatae 100 ml

Zinci oxydy 20,0

Talci  20,0

_____________________________

Мобщ. = 170 г

Приготовил:

Проверил:

Расфасовал:

Во флакон для отпуска известной массы предварительно отвешивают 30 г глицерина. В ступке измельчают цинка окись, добавляют тальк и около 20 г глицерина (по правилу Дерягина) из флакона для отпуска. Смесь тщательно перемешивают и постепенно, небольшими порциями добавляют  воду очищенную, смывая суспензию во флакон для отпуска.

Масса суспензии 170 г.

Суспензии серы

Сера – вещество с резко выраженными гидрофобными свойствами. Для стабилизации суспензий серы применение обычных стабилизаторов нецелесообразно, т.к. они снижают фармакологическую активность серы. Для стабилизации суспензий серы применяют калийное мыло в количестве 0,1-0,2 г от массы серы, но только если оно выписано в рецепте.

Помимо стабилизирующего действия мыло калийное разрыхляет поры кожи, способствует глубокому проникновению серы, следовательно, повышает терапевтический эффект. Однако мыло не совместимо с кислотами и солями тяжелых металлов. В настоящее время для стабилизации серы разрешено использование эмульгатора Т-2, метилцеллюлозы, крахмального клейстера.

Если в составе суспензии серы прописаны спирт и глицерин, то суспензия получается достаточно устойчивой без дополнительного введения стабилизатора, т.к. спирт и глицерин гидрофилизируют поверхность частиц серы, глицерин повышает вязкость дисперсионной среды.

Суспензии с серой не рекомендуется сильно взбалтывать, т.к. сера, находясь в водной среде, интенсивно адсорбируется пузырьками воздуха, появляющимися при встряхивании суспензии и вместе с ними всплывает на поверхность, образуя обильную пену (флотация).

Пример №2.

Rp.:  Sulfuris praecipitatiti 2,0

Acidi salicylici 2,0

Glycerini 5,0

Streptocidi albi 3,0

Camphorae 3,5

Spiritus aethilici 50 ml

Solutionis Acidi borici 3% — 50 ml

В спирте растворима салициловая кислота, камфора, борная кислота.

Стрептоцид — трудноизмельчаемое вещество, требуется дополнительное добавление спирта. Спирт этиловый 90%.

Камфора — пахучее, летучее вещество (отдельные весы). Глицин — отвешиваем по массе.

Во флакон для отпуска отвешивают 2,0 кислоты салициловой, 1,5 кислоты борной, 3,5 камфоры, добавляют 50 мл этилового спирта 90%.

Флакон укупоривают и взбалтывают до растворения порошков. В подставку отмеривают 50 мл воды очищенной. В ступке измельчают 3,0 стрептоцида с 15 каплями спирта 95% (труднопорошкуемое вещество), добавляют 2,0 серы, 5,0 глицерина и растирают до однородной кашицы. Добавляют 50 мл (частями) воды очищенной, смывая суспензию во флакон для отпуска.

Грубая суспензия, сложная, жидкая для наружного применения.

Изготовление суспензий конденсационным способом

1. В результате химического взаимодействия. Суспензии образуются в результате химических реакций при смешивании 2-х веществ, порознь хорошо растворимых в дисперсионной среде, но при совместном присутствии образующими осадки. Суспензии, получаемые этим методом, встречается крайне редко.

Чтобы получить гидрокарбонат в тонкодиспергированном состоянии готовят отдельно, а затем их сливают. Лучше воспользоваться 50% кальция хлоридом и 5% раствором концентрированный натрия гидрокарбонатом.

1. Заменой растворителя.

По методу замены растворителя получаются обычно более тонкие суспензии, чем при механическом диспергировании. Внешне это мути, в связи с чем за этой группой суспензий издавна закрепилось название мутных микстур. Чаще они получаются при добавлении к водным растворам настоек и жидких экстрактов и некоторых других галеновых препаратов.

Пример.

Rp.: Sol. Natrii bromidi 2% 100 ml

Tincturae Valerianae 2 ml

M.D.S. По 1 ч. л. 3 раза в день.

4 стадия. Фасовка, упаковка, маркировка.

Суспензии отпускают во флаконах из бесцветного стекла за исключением суспензий светочувствительных препаратов, чтобы визуально контролировать однородность и реруспендируемость.

Этикетка «Внутреннее» или «Наружное», дополнительная «Перед употреблением взбалтывать» и «Хранить в прохладном месте» (для нестерильных водных суспензий).

Срок годности не более 3-х суток (приказ № 751н).

5 стадия. Контроль качества.

Проводится в соответствии с требованиями ГФ или частных фармакопейных статей.

Примеры рецептурных прописей

№1

Rp.: Dimedroli 2.0
Aquae purificatae 100ml
Tincturae Valerianae 10 ml
Tincturae Leonuri 10ml
M.D.S. По 1 ст.л. 2 раза в день

Проверка доз:
ВРД=2*15/120=0,25 ЛРД = 0,1
ВСД = 0,25*2 = 0,5 ЛСД = 0,25
Дозы завышены, поэтому берем 1/2 от ВРД.

ППК (оборотная)
V = 100+10+10=120 мл
Смах = N/КУО=3/0,86=3,48%
Свып = 2*100/100=2%
Смах > Свып
Vводы = 100мл

ППК (лицевая)
Aquae purificatae 100ml
Dimedroli 2.0
Tincturae Leonuri 10ml
Tincturae Valerianae 10 ml
_____________________________
Vобщ = 120 мл
Приготовил:
Проверил:
Отпустил:

Технология:
В 100мл воды растворяем 2г димедрола, фильтруем во флакон для отпуска из оранжевого стекла. Добавляем настойку пустырника, валерианы. Укупориваем, взбалтываем.
Срок годности = 10 суток, хранить в прохладном месте.

Контроль:
1. Письменный
2. Органолептический
3. При отпуске
4. Физический

Этикетка «Внутреннее» (зеленая сигнальная полоса)